galaktosemia

BAB II

PEMBAHASAN

2.1  DEFINISI GALAKTOSEMIA

Galaktosemia adalah suatu penyakit autosomal berupa gangguan metabolisme galaktosa yang disebabkan oleh defisiensi salah satu dari 3 enzim yang terlibat dalam metabolism galaktosa untuk mengkonversi ke glukosa. Enzyme itu adalah galaktokinase(GALK), galaktose-1-phosphate uridyltransferas(GALT), dan uridin-diposphate galactose-4’ epimerase(GALE).[3] Galaktosa adalah jenis gula sederhana merupakan hasil pemecahan dari laktosa.

Defisiensi Galaktosemia tranferase sering terjadi pada periode neonatal dengan gejala gagal tumbuh, kesulitan makan, dan hyperbilirubinemia terkonjugasi yang memanjang. Kondisi bisa menjadi fatal jika diet membatasi laktosa/ galaktosa tidak diketahui. Komplikasi di kemudian hari meliputi sirosis hepatis, katarak, ataxia, kesulitan bicara, retardasi mental, dan kegagalan perkembangan ovarium.[4]

Makanan yang mengandung galaktosa dan laktosa adalah buah-buahan, sayuran, kacang polong, daging segar, daging olahan, dan daging sandwich, susu, kopi, dan produk susu lainnya.

Tidak ada jalur katabolik untuk memetabolisme galaktosa, sehingga strategi yang digunakan adalah mengkonversi galaktosa menjadi glukosa metabolit. Galaktosa diubah menjadi glukosa 6-fosfat dalam empat langkah. Reaksi pertama melalui jalur glukosa galaktosa interkonversi yaitu fosforilasi galaktosa ke galaktosa 1-fosfat oleh galactokinase. Kemudian Galaktosa 1-fosfat mengakuisisi kelompok uridyl dari uridin difosfat glukosa(UDP-glukosa), merupakan perantara dalam sintesis hubungan glikolisis, Produk dari reaksi ini, yang dikatalisis oleh galaktosa 1-fosfat transferase uridyl, yaitu UDP-galaktosa dan glukosa 1-fosfat. Pada bagian galaktosa, UDP-galaktosa di epimerisi menjadi glukosa. Konfigurasi dari gugus hidroksil pada 4 karbon terbalik dengan UDP-galaktosa 4-epimerase. [5]

Jumlah reaksi yang dikatalisis oleh galactokinase, para transferase, dan epimerase adalah: galaktosa + ATP à glukosa-1-P + ADP + H + [6].

Pada Metabolisme normal galaktosa terjadi sebagai berikut:

•Lactosa diubah menjadi glukosa dan galaktosa, dan di serap di usus halus.

•Galaktosa diambil dari RBC (mediasi carier), di fosforilasi ke Galaktose-1-Phosphat (Gal-1-P) oleh Galaktokinase (GALK)

•Gal-1-P di konversi ke Glucosa-1-Phospat )Glu-1P) menggunakan epimerasi dari UDP-Glukosa menjadi UDP- galaktosa oleh enzyme Galactose-1-Phosphate Uridyl Transferase (GALT). Yaitu:

Gal-1-P + UDP-Glucose  UDP-Galactose + Glu-1-P

•Glu-1-P memproses glikolisis.

•UDP-Galactose di ubah kembali menjadi UDP-Glucose oleh Uridyl Diphosphate Galactose 4-Epimerase (GALE)

Akumulasi Galactose

Reduksi menjadi galactitol

Pada pasien galactosemia, terjadi akumulasi substrat galaktosa untuk enzim yang mengkatalisis jalur poliol metabolisme karbohidrat. Reaksi pertama dari jalur ini adalah penurunan aldoses, jenis gula, termasuk galaktosa, gula menjadi alkohol.[7] Data terbaru menunjukkan bahwa aldosa reduktase adalah enzim yang bertanggung jawab untuk tahap utama jalur ini. Oleh karena itu aldosa reduktase mengurangi galaktosa untuk membentuk gula alkohol nya, galactitol. Galactitol, tidak memiliki substrat yang cocok untuk enzim berikutnya dalam jalur poliol dehidrogenase. Jadi, galactitol terakumulasi dalam jaringan tubuh dan diekskresikan dalam urin pasien galactosemic. Akumulasi galactitol telah dikaitkan dengan banyak efek negatif dari galaktosemia, dan konsentrasi tinggi galactitol ditemukan pada orang dengan galaktosemia klasik (Galt defisiensi), defisiensi galactokinase, dan defisiensi epimerase.

Oxidasi menjadi galactonate

Akumulasi galaktosa juga dapat mengalami reaksi alternatif: oksidasi menjadi galactonate. Mekanisme pembentukan galactonate masih belum jelas. Namun, studi terbaru menunjukkan bahwa galaktosa dehidrogenase bertanggung jawab untuk mengubah galaktosa menjadi galactonolactone, yang kemudian secara spontan atau enzimatis mengkonversi ke galactonate. Setelah terbentuk, galactonate dapat masuk jalur fosfat pentosa. Jadi, oksidasi menjadi galactonate berfungsi sebagai bentuk alternatif dari metabolisme galaktosa. Ini membuat jalur akumulasi oksidatif galactonate kurang berbahaya daripada akumulasi galactitol.

2.2 TIPE GALAKTOSEMIA

Galaktosemia dapat disebabkan oleh defisiensi galctose-1-P-uridyl transferase (GALT)/classical galactosemia; defisiensi galactokinase (GALK); dan defisiensi UDP galactose-4-epimerase (GALE).

Beberapa bayi dengan tingkat GALT rendah didiagnosis dengan bentuk galaktosemia yang disebut Duarte varian. Hampir semua kasus galaktosemia Duarte varian bersifat jinak, namun paling sering menyerang bayi selama tahun pertama kehidupan.

Perkiraan insiden dari Galaktosemia, GALT (classical galactosemia)—1:60,000; Duarte variant galactosemia—1:16,000 ; GALK dan GALE dianggap langka.

Defisiensi Transferase galaktosemia biasanya terjadi pada periode neonatal dengan gejala gagal tumbuh, sulit makan dan hiperbilirubinemia terkonjugasi berkepanjangan. Kondisi ini bisa berakibat fatal jika pembatasan diet laktosa / galaktosa tidak diketahui. Presentasi di kemudian hari mungkin menyebabkan sirosis hepatik, katarak, ataksia, cacat wicara, retardasi mental dan kegagalan ovarium prematur.          

a. Classic Galactosemia

Peningkatan jumlah galaktosa dengan GALT rendah berisiko untuk mengalami galaktosemia klasik. Sementara itu galaktosa Total normal dengan GALT rendah berisiko untuk mengalami Duarte Variant, atau berisiko untuk galaktosemia klasik jika bayi mengkonsumsi non-laktosa. Kekurangan GALT mengarah ke pembentukan Gal-1-P dan UDP-Glukosa.[5]

Bayi dengan galaktosemia klasik tidak memiliki aktivitas enzim GALT dan tidak mampu untuk mengoksidasi galaktosa menjadi CO2. Dalam beberapa hari setelah meminum ASI atau susu formula yang mengandung laktosa, bayi akan mengalami komplikasi yang mengancam jiwa termasuk sulit makan, gagal tumbuh, hipoglikemia, kerusakan hepatoseluler, diatesis perdarahan, sakit kuning, dan hiperamonemia (lihat Tabel). Jika galaktosemia klasik tidak diobati, sepsis dengan Escherichia coli, syok, dan kematian dapat terjadi. Bayi yang bertahan hidup pada periode neonatal dan terus minum susu yang mengandung galaktosa menyebabkan cacat intelektual dan tanda-tanda saluran kortikal dan serebelum.

Jika diet rendah lactose/galactose diberikan selama tiga sampai sepuluh hari pertama kehidupan, gejala akan hilang dengan cepat dan prognosis yang baik untuk mencegah gagal hati, sepsis Escherichia coli , kematian neonatal, dan cacat intelektual. Jika diagnosis galaktosemia tidak didirikan, sebagian bayi yang diobati dengan antibiotik intravena dan Pembatasan asupan laktosa akan menunjukkan kekambuhan, episodik ikterus dan pendarahan dari hemostasis diubah bersamaan dengan pengenalan laktosa. Jika pengobatan ditunda, komplikasi seperti kecacatan intelektual dan keterbelakangan pertumbuhan akan terjadi.

Bahkan dengan terapi awal dan memadai, hasil jangka panjang pada anak-anak yang lebih tua dan orang dewasa dengan galaktosemia klasik dapat menyebabkan katarak, cacat bicara, pertumbuhan yang buruk, fungsi intelektual rendah, defisit neurologis (terutama temuan ekstrapiramidal dengan ataksia),dan insufisiensi dini ovarium (POI) [Schweitzer-Krantz 2003].

Hasil dan “beban penyakit” dapat diprediksi berdasarkan tingkat aktivitas enzim GALT, genotipe GALT, usia di mana kontrol terapi berhasil dicapai, dan sesuai dengan pembatasan diet laktosa. Hasil analisis formal untuk POI dan dyspraxia lisan menemukan tes napas 13CO2 menjadi parameter prognosis yang paling sensitif dan spesifik [Guerrero et al, 2000, Webb dkk tahun 2003, Barbouth et al 2006].

Rincian berikut merupakai hasil survey retrospektif cross-sectional dari 270 individu dengan galaktosemia klasik, yang dilaporkan oleh Waggoner dkk [1990].

• Perkembangan intelektual

Dari 177 orang setidaknya pada usia enam tahun dan tidak memiliki penyebab medis yang jelas untuk keterlambatan perkembangan lain selain galaktosemia, 45% digambarkan sebagai perkembangan tertunda. Nilai IQ rata-rata individu sebuah kelompok sedikit menurun (4-7 poin) dengan bertambahnya usia. Studi individu Belanda di berbagai usia menggunakan kuesioner kualitas hidup di bawah normal menunjukkan hasil kognitif [Bosch et al 2004b].

• Permasalahan bicara

Dilaporkan pada 56% (136/243) dari individu berusia tiga tahun atau lebih. Lebih dari 90% dari individu memiliki masalah bicara digambarkan sebagai memiliki kosakata tertunda dan masalah artikulasi, juga disebut “dyspraxia lisan”. Sebuah analisis, baru-baru ini menemukan masalah bicara yang lebih formal di 44% dari individu; 38% memiliki diagnosis spesifik dari perkembangan lisan dyspraxia [Robertson & Singh 2000, Webb et al 2003].

Hasil dari perkembangan dan skor IQ diamati pada individu dengan gangguan bicara dalam kelompok secara signifikan lebih rendah dibandingkan individu dengan ucapan normal, namun beberapa individu dengan masalah berbicara menunjukan hasil kisaran rata-rata

• Fungsi motorik

Di antara individu dengan usia lebih dari lima tahun, 18% memiliki motorik tremor dan masalah dengan koordinasi, gerak, dan keseimbangan. Ataksia berat diamati dalam dua remaja.

• Fungsi gonad

Dari 47 anak perempuan dan wanita, 81% memiliki tanda-tanda insufisiensi dini ovarium (POI). POI dapat bermanifestasi sebagai ruam kulit pada kadar estrogen yang telah habis. Usia rata-rata saat menarche berusia 14 tahun dengan kisaran dari 10 sampai 18 tahun. Delapan dari 34 wanita di atas usia 17 tahun (termasuk dua dengan “gonad beruntun”) telah amenore primer. Kebanyakan wanita mengalami oligomenore dan amenore sekunder dalam beberapa tahun menarche. Hanya lima dari 17 wanita di atas usia 22 tahun telah menstruasi yang normal. Dua, yang melahirkan pada usia 18 dan 26 tahun, tidak pernah mengalami periode menstruasi yang normal.

• Pertumbuhan

Dalam banyak individu, pertumbuhan sangat tertunda pada masa kanak-kanak dan awal remaja, ketika pubertas sempat tertunda dan pertumbuhan terus berlanjut sampai akhir masa remaja, tinggi badan dewasa berhenti berada dalam kisaran normal. Penurunan tinggi badan lebih dari tinggi badan orang tua rata-rata terkait dengan penurunan IGF-I [Panis et al 2007].

• Katarak

Telah dilaporkan 30% dari 314 individu. Hampir setengah katarak digambarkan sebagai “mild” “transient,” atau “neonatal” dan diobati dengan diet, hanya delapan lainnya diobati melalui pembedahan. Pengobatan diet mulai pada usia rata-rata 77 hari bagi mereka dengan katarak dibanding dengan 20 hari untuk mereka yang tidak katarak. Namun, salah satu dari delapan orang yang membutuhkan operasi katarak adalah bayi yang telah dirawat sejak lahir.

• Hubungan antara pengobatan dan hasil

Tidak ada asosiasi yang signifikan yang ditemukan kecuali insiden lebih besar dari keterlambatan perkembangan antara individu-individu yang tidak diobati sampai setelah usia dua bulan. Namun, skor IQ tidak berkorelasi dengan usia ketika pengobatan dimulai. Efek pengobatan dini pada hasil belajar di 27 sibships, tiga di antaranya memiliki tiga saudara kandung yang terpengaruh. Para saudara kandung yang lebih tua didiagnosis dan dirawat setelah gejala klinis terjadi atau hasil skrining bayi yang baru lahir telah dilaporkan, sedangkan saudara kandung yang lebih muda diobati dalam waktu dua hari kelahiran. Meskipun saudara kandung yang lebih muda diobati dini dan hanya satu gejala neonatal dikembangkan, perbedaan skor IQ di antara saudara kandung secara statistik tidak signifikan, dan kemampuan bicara dan fungsi ovarium dari saudara kandung yang lebih muda tidak lebih baik daripada saudara kandung mereka yang lebih tua.

• Pembatasan susu dalam diet ibu selama kehamilan.

Dilaporkan selama 21 dari 38 bayi yang dirawat sejak lahir. Hasil jangka panjang dari 21 tidak lebih baik dibandingkan dengan 17 individu yang asupan susu ibu tidak dibatasi selama kehamilan. Tidak ada perbedaan yang signifikan dapat diamati dalam tingkat komplikasi antara individu dengan aktivitas enzim residu dan mereka yang tidak aktivitas enzim diukur, kecuali bahwa individu dengan beberapa aktivitas enzim cenderung menjadi lebih tinggi untuk usia mereka.

• Individu dengan / tanpa komplikasi neurologis

Tidak ada perbedaan yang diamati dalam pengobatan atau faktor biokimia antara 56 orang yang memiliki kecerdasan, berbicara, dan fungsi motor yang normal dengan 25 individu yang perkembangannya tertunda dan memiliki masalah bicara dan motorik.

• Hubungan komplikasi

Keterlambatan perkembangan dan skor IQ rendah dikaitkan dengan masalah bicara, masalah motorik, dan pertumbuhan tertunda, tapi tidak dengan fungsi ovarium yang abnormal.

• Perbedaan gender

Wanita memiliki penurunan skor IQ rata-rata setelah usia sepuluh tahun (p 1200 mg/hari pada anak-anak serta vitamin D3 (cholecalciferol) dosis 1000 IU/hari dapat mencegah penurunan mineralisasi tulang. Tidak jelas bagaimana mencegah efek sekunder kronis seperti hipogonadisme hipergonadotropik pada wanita, ataksia, dan keterlambatan pertumbuhan.

b. Defisiensi Galactokinase (GALK)

Harus dipertimbangkan pada individu yang memiliki katarak, peningkatan konsentrasi plasma dari galaktosa, dan peningkatan ekskresi urin galactitol, tetapi klinik terlihat sehat. Orang-orang ini memiliki enzim aktivitas GALT normal dan gal-1-P tidak terakumulasi. Katarak disebabkan oleh akumulasi galaktosa dalam serat lensa dan pengurangan terhadap galactitol, alkohol impermeant. Hal ini menyebabkan peningkatan osmolalitas intraseluler dan pembengkakan dengan hilangnya plasma membran potensial dan kematian sel redoks konsekuen. Deteksi berkurangnya aktivitas enzim GALK merupakan diagnostik. Mutasi pada GALK1 merupakan penyebabnya [Kolosha et al, 2000, Hunter et al 2001]. Prevalensi kekurangan GALK tidak diketahui, tetapi mungkin kurang dari 1:100.000. Kekurangan GALK mengarah ke pembentukan galaktosa yang dapat dikonversi ke galactitol beracun.

c. Defisiensi UDP-galaktosa 4-epimerase (GALE)

GALE dapat dilihat pada individu yang memiliki penyakit hati, tuli sensorineural, gagal tumbuh, dan peningkatan RBC galaktosafosfat tapi aktivitas enzim GALT normal. Peningkatan RBC gal-1-P dan aktivitas enzym GALT normal pada bayi baru lahir yang sehat juga berhubungan dengan defisiensi GALE. Deteksi berkurangnya aktivitas enzim GALE merupakan diagnostik. Mutasi pada GALE merupakan penyebabnya. Defisiensi Gale memiliki kejadian diperkirakan 1:23,000 di Jepang dan tidak diketahui prevalensi pada populasi lain.[5] Kekurangan GALE menyebabkan pembentukan Ga-lP dan UDP-galaktosa tidak dapat dikonvert kembali ke UDP-Glukosa.

Individu dengan bentuk varian dari galaktosemia memiliki beberapa aspek galaktosemia klasik, termasuk katarak dini, cacat intelektual ringan dengan ataksia, dan keterbelakangan pertumbuhan. Selain itu mereka mungkin mengalami bicara dyspraxic, dan pada wanita mungkin mengalami amenore atau menopause dini.

2.3 PENYEBAB GALAKTOSEMIA

Ada 3 varian gen yang menjadi penyebab galaktosemia :

1.      Galaktosemia I

Disebut juga sebagai galaktosemia klasik, merupakan tipe/bentuk galaktosemia pertama yang ditemukan,disebabkan oleh adanya defek pada gen yang mengkode enzim galactose-1-phosphate uridyl transferase (GALT), yang terletak pada lokus 9p13. Insiden galaktosemia klasik di Amerika Serikat berkisar 1 dalam 50.000-70.000 kelahiran.  Ada 30 jenis mutasi yang berbeda dalam gen ini yang menyebabkanGALT tidak dapat berfungsi dengan baik.

2.      Galaktosemia II

Disebabkan oleh defek pada gen yang mengkode enzim galaktokinase (GALK) yang terdapat pada lokus17p24. Paling sedikit ada 20 mutasi gen yang diketahui, menyebabkan bentuk galaktosemia yangdisebut Duarte galactosemia. Insiden tipe ini berkisar 1 dalam 155.000 kelahiran.

3.      Galaktosemia III

Disebabkan oleh defek pada gen yang mengkode enzim uridyl diphosphogalactose-4-epimerase (GALE),merupakan bentuk galaktosemia yang sangat jarang. Pada proses metabolisme galaktosa menjadi glukosa, ada dua bentuk metabolit antara yang dapaT terbentuk dalam darah dan dapat menimbulkan efek toksik, yaitu galaktosa-1-fosfat (Gal-1-P) dangalaktitol. Pada galaktosemia yang disebabkan oleh defisiensi transferase (GALT), terjadi akumulasi galactose-1- phosphate , sementara pada galaktosemia yang disebabkan oleh defisiensi galaktokinase, galactose-1- phosphatetidak dapat terbentuk dari galaktosa. Galactose-1-phosphate merupakan suatu substansi yang diduga menyebabkan kerusakan yang tampak sebagai klinis dari galaktosemia klasik. (Tipe I, akibatdefisiensi GALT)Adanya kadar galaktosa yang meningkat yang menyebabkan timbulnya katarak dapat lebih mudahdipahami. Lensa mata mengandung enzim aldose reduktase dan menghasilkan galaktitol yang analog dengan gula alkohol. Komponen ini meningkatkan tekanan osmotik dalam lensa karena difusi galaktitolsangat lambat.

2.4  TANDA DAN GEJALA KLINIS

·         gejala gagal hati serta kerusakan ginjal.

·         Bayi cenderung mengalami muntah

·         ,hipoglikemia,

·         Ikterus        

·         ,perdarahan,

·         asisosis,gagal menambah berat dan hipotonia  selama beberapa hari pertama setelah lahir.

Bayi dengan galaktosemia dalam urinenya akan terdapat galaktosa,tetapi bukan glukosa. Oleh karena itu diagnosis dapat ditegakkan dengan mencari zat yang mengurangi jumlah urine (yi.,galaktosa)menggunakan clinitest,sedangkan pemeriksaan glukosa dalam urine negatif.

2.5  TERAPI GALAKTOSEMIA

Galaktosemia klasik

Pencegahan manifestasi utama

Dalam setiap “screen-positif” bayi baru lahir untuk intervensi galaktosemia segera beri diet standar perawatan sementara diagnosa sedang berlangsung. Jika aktivitas enzim GALT kurang dari 10% dari aktivitas kontrol dan sel darah merah (RBC gal-1-P) gal-1-P lebih tinggi dari 10 mg/hari; pembatasan asupan galaktosa dilanjutkan dan semua produk susu formula diganti dengan yang mengandung sukrosa, fruktosa, dan non-galaktosa polycarbohydrates tanpa laktosa bioavailable. Manajemen diet menjadi kurang penting setelah masa bayi dan anak usia dini, itu diperdebatkan apakah konsumsi galaktosa harus dibatasi pada bayi dan anak-anak dengan kontrol aktivitas enzim GALT 5% sampai 25% dan dengan aktivitas enzim GALT genotipe seperti p.Asn314Asp / p.Gln188Arg.

Pencegahan komplikasi sekunder

Pemberian Suplemen kalsium pada 750 mg / hari pada neonatus dan >1200 mg/hari pada anak-anak serta vitamin D3 (cholecalciferol) dosis 1000 IU/hari dapat mencegah penurunan mineralisasi tulang. Tidak jelas bagaimana mencegah efek sekunder kronis seperti hipogonadisme hipergonadotropik pada wanita, ataksia, dan keterlambatan pertumbuhan.

Pengawasan

Pemantauan rutin untuk akumulasi analit beracun (misalnya, RBC gal-1-P gal-1-PP dan penumpukan galactitol urine); pemeriksaan ophthalmologic; evaluasi perkembangan rutin; penilaian berbicara dan terapi wicara awal untuk dyspraxia verbal intervensi klinis yang tepat.

Varian galaktosemia (defisiensi GALK dan GALE )

Kesepakatan belum dicapai pada apakah individu dengan bentuk varian dari galaktosemia sisa aktivitas enzim GALT kisaran 5% -20% dari aktivitas kontrol harus dibatasi untuk konsumsi galaktosa selama masa bayi dan anak usia dini. penumpukan gal-1-P-1- Lanjutan dapat menyebabkan gejala sisa seperti katarak, ataksia, ucapan dyspraxic, defisit kognitif, dan POI.

BAB III

PENUTUP

3.1  Kesimpulan

Galaktosemia adalah suatu penyakit autosomal berupa gangguan metabolisme galaktosa yang disebabkan oleh defisiensi salah satu dari 3 enzim yang terlibat dalam metabolism galaktosa untuk mengkonversi ke glukosa. Enzyme itu adalah galaktokinase(GALK), galaktose-1-phosphate uridyltransferas(GALT), dan uridin-diposphate galactose-4’ epimerase(GALE).[3] Galaktosa adalah jenis gula sederhana merupakan hasil pemecahan dari laktosa.

Galaktosemia dapat disebabkan oleh defisiensi galctose-1-P-uridyl transferase (GALT)/classical galactosemia; defisiensi galactokinase (GALK); dan defisiensi UDP galactose-4-epimerase (GALE).

3.2 Saran